【科技节】陈红波：《外泌体技术在化妆品中的应用》
会上，中山大学药学院（深圳）陈红波教授为大家分享了《外泌体技术在化妆品中的应用》的精彩报告。
以下是为报告实录：
——报告人：中山大学药学院（深圳）陈红波教授
衰老的原因非常多，其中一个重要原因和干细胞有关系。什么是干细胞？人体从受精卵开始一直在不停分裂，一个细胞分成两个细胞、两个分成四个，呈指数增长，最终构建成了个体。
这个过程叫做模式形成的过程，也是细胞从全能干细胞向终端分化的细胞进展的过程。在这个过程中，细胞的基因在不同的时间、不同的地方有一个差异化的表达，最后就使身体形成了无数的终端分化的细胞，最开始从胚胎干细胞到多能干细胞，最后生成终端的细胞，成骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞、肺细胞等等这样的细胞，这些细胞不再具有干性，不能再成为干细胞了。
在一些低等的生物中，它的干细胞活性还是挺强的，例如壁虎尾巴断了以后还能再生出一个尾巴。但是在高等生物上，这种能力是逐渐降低的。就是因为随着受精卵的模式生成过程中，干细胞的数量在逐渐减少，能力也在逐渐减弱。
但是并不代表成体已经没有干细胞，实际上还有干细胞，例如肌肉组织有肌肉干细胞、造血组织有造血干细胞，血液在不停循环，就是因为造血干细胞还在不停地更新。
皮肤也有干细胞，例如表皮干细胞、毛囊干细胞等等。
毛发不停地生长，是因为毛囊有干细胞。
头发为什么黑，现在认为有黑色素干细胞。
发愁、焦虑的时候，交感神经就会兴奋，就会释放肾上腺素，毛囊干细胞有肾上腺素的受体，肾上腺素就能作用于毛囊干细胞，从而使黑色素干细胞失活，头发就变白了。
总体来说，身体有很多干细胞，在衰老的过程中能起重要的作用。
因为干细胞有这样的作用，所以前些年干细胞在全世界的研究是非常火热的，截止二零二零年六月三十号，全球获批上市的干细胞品种有四十一个，涉及的国家包括美国、欧洲、日本、韩国等。中国对干细胞产品监管非常严，到目前还没有批准上市的产品。但从前年开始，中国也在逐渐在做合规化。
上述的干细胞品种包括干性较强的组织干细胞和干性相对较弱的组织前期细胞或祖细胞等种类。
适应症也非常多，包括软骨损伤的缺损、烧伤、移植物、抗宿主病等等。此外干细胞对衰老是起重要作用的。很多机构说打一针干细胞，这些干细胞都是间充质干细胞，或者是来自于胚胎间充质干细胞，或者是其他的间充质干细胞，这些干细胞打到身体中确实能起到一定的作用，包括阻断新冠病毒引起的细胞因子风暴。
前些年干细胞美容抗衰非常多，但是现在叫停了，因为很多没有资质的医院都在做干细胞美容抗衰。叫停的另外一个原因是干细胞有一定的风险，因为它毕竟是外来的细胞，有细胞核，如果在体外培养的过程中产生了某种突变，到人体内就有癌症的风险。
能不能找到一些没有大风险，同时也还具有一定的干细胞性质作用的物质？
有！就是今天要讲的外泌体。它是干细胞分泌出来的一些物质，既保有了干细胞的传统功能，同时没有细胞核，不会像干细胞一样产生突变、致癌的风险，相对来说比较安全。
有人做了一个实验，把年轻的老鼠和年长的老鼠做了连体，观察了一段时间，发现年老的老鼠向年轻老鼠的状态进化，年轻老鼠也受年老的老鼠影响，变得苍老一些。
也就是说年轻老鼠能够促进、引导年老的老鼠焕发青春，其中一个原因可能就是年轻老鼠的干细胞，包括造血干细胞、肩周干细胞、脂肪干细胞分泌的物质具有抗衰老的作用。它们之间的连体肯定不是干细胞直接迁移到年老的老鼠中去，肯定是干细胞分泌的某些东西迁移到年老的老鼠中。其中一种物质就是外泌体，它从年轻老鼠的干细胞分离出来后，转移到年老的老鼠中去。
什么是外泌体？
外泌体是细胞通过内吞、、融合、外排的方式，把体内的一些物质通过囊泡的方式（打包）排到血液、体液循环中。外泌体就是这种囊泡，就是细胞分泌的脂质双分子层的囊泡。囊泡中包含了大量有用的或者是没用的物质，它的直径大约是五十到一百五十纳米。
外泌体为什么能够起到这种作用？
首先，它的外面是磷脂双分子膜，膜上还能定位一些功能性的蛋白质，这些蛋白质经常可以起到靶向的作用，进入体内后会去寻找它要去的地方。
第二，外泌体里面有很多重要的功能性成分，包括功能性的蛋白和RNA/DNA，现在发现这些物质对身体的功能调节起非常重要的作用。
也就是说，外泌体不大，但是它包含了很多有用的东西，像包裹一样打包，再贴上靶向的标签，所以就具有了重要的功能，可以作为组织和组织之间、器官和器官之间的信号交流的信使。
我们做了实验，把间充质干细胞的外泌体分离出来后，把它的功能性成分进行分类，发现这种间充质干细胞来源的外泌体具有抗衰的作用，因为里面有很多生长因子类；还有抗炎的作用，因为里面有一些生长因和细胞因子，能够起到抗敏和免疫调节、抗炎的作用；还有一些能起到抗氧化作用的成分。
外泌体通过血液循环、体液循环到达想去的地方，靶向修复和促进身体受损部位。
因为外泌体具有这么多重要的作用，所以国际上有一轮非常热的追捧和投资，一些大公司已经开始对外泌体研发基础比较好的中小企业进行投资。
因为外泌体确实有非常好的应用前景，它本身就有治疗作用，同时也可以作为药物载体，穿过血脑屏障。此外，外泌体有很好的靶向作用，能起到靶向治疗作用，减轻药物的副作用。
外泌体有这么好的应用，是不是就很快就能成药？还是比较难的，主要是存在三个方面的难题，
第一，外泌体规模化制备很难。现在大部分的外泌体都是间充质干细胞的外泌体，间充质干细胞在体外大规模的培养是一个问题。
第二，外泌体从干细胞中分离出来以后要纯化，这个纯化浓缩的过程也是非常困难的。目前常用的分离的方法是把外泌体培养液拿出来以后，在超高速的离心机进行离心分离，一整夜也只能分离一点点，成本太高。
第三，质量控制比较难。外泌体来源于干细胞，而干细胞在不同的工厂之间的培养条件不一样，即使同一个工厂，环境发生改变，分泌出来的外泌体可能就有变化，这就造成质量不可控。
我们团队依托于中山大学药学院，这些年一直关注干细胞和外泌体在药物开发和应用方面的研究。经过这些年的研究，团队也在这个领域中做出了一些成果。
首先是建立了规模化的干细胞培养体系，第二，实现了外泌体相对规模化的制备，创新性地开发了一种不用离心机就可以收集到外泌体的方法，解决了高成本的问题。第三，有很好的质量检测和监控的手段，已经建立了比较好的标准。现在尝试长时间保持外泌体的活性，在运输过程中也能保持活性。
我们牵头成立了一个外泌体的产学研联盟，有广州远想生物科技公司、中山大学等等，联盟的目的一是技术的探讨，二是建立一些标准。
除了动物的外泌体，植物也有外泌体，这是一个非常大的资源库。
通过干细胞培养获得外泌体，已经达到了规模化的生产。
植物的外泌体和植物提取物有什么区别？
第一，更绿色环保，因为不用有机溶剂提取，所以不存在溶剂的污染。
第二，提取物在提取过程中只保留了几种成分，而植物外泌体除了含有植物提取物成分，还含有别的重要成分，功能更全面。另外，它也是纳米囊泡结构，能穿透皮肤、穿透血脑屏障、靶向性更好。
讲一个外泌体在皮肤损伤修复方面的例子。皮肤的损伤修复是两个作用，一个是修复，一个是再生。
什么是再生？
就是干细胞重新分化成表皮细胞，角质细胞，成纤维细胞，让皮肤看起来一模一样。
但是，如果是大的损伤，或者是烫伤，皮肤好了以后会疙疙瘩瘩的，没有以前光滑，为什么？
就是修复在过程中起了更重要的作用，再生没有起很好的作用，平衡被打破了，所以形成了疤痕。
在这个过程中是哪些因素起作用？就是炎症。炎症是个好东西，第一，损伤以后它杀菌。第二，炎症细胞和炎症因子能够刺激皮肤的成纤维细胞赶快分泌成纤维的胞外基质，赶快把伤口覆盖住。
但是，如果炎症过强，刺激产生的胞外基质太多太快，那就形成疤痕。这个时候再生就没修复强，就形成疤痕了。如果能找到一种物质进行调节，让再生和修复之间达到平衡，这是比较好的。
我们对外泌体进行基因工程改造，使它具有抑制免疫细胞的功能，但是这个抑制功能不是早期抑制，而是在晚期，因为找到了叫做PD-L1的靶点，它只有在T细胞过度活化的时候才能够表达，是免疫细胞的刹车机制。
利用这个机制在T细胞过度活化的时候产生工程化的外泌体，得到外泌体后进行一系列表征，看看它是不是真正的外泌体，有没有表达刹车机制。电镜看到的外泌体是非常均一的，它的电位也是负电位，说明囊泡非常稳定。
同时对外泌体进行功能上的表征，红色的是外泌体，绿色的是过度活化的T细胞，发现它有非常好的靶向。
它能够作用于T细胞，确实能够抑制过度活化的细胞的增殖。
最后把外泌体开发成一种新的温敏温控的水凝胶，在40度的时候是水状的，贴到皮肤接近到37度的时候，它就变成了胶状，在皮肤上起保护伤口的作用。
使用这种里面包裹外泌体的水晶胶布后，它的效果是非常好的，能够阻止疤痕的再生，促进伤口愈合。
总的来说，不管动物的还是植物的外泌体，都是非常好的东西，有可能会成为治疗疾病的药物，当然也可能会成为医美领域或者是化妆品领域的很有前景的新原料。
文稿整理：叶剑青
排版编辑：羽岚
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